Un grupo de científicos del Instituto del Cáncer Dana-Farber en Estados Unidos ha identificado que un tipo específico de leucemias mieloides y linfoides depende de un complejo molecular llamado PI3Kgamma para sobrevivir. Este hallazgo proporciona pruebas tanto mecánicas como preclínicas que apoyan la pronta realización de ensayos clínicos en pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA). El objetivo es probar un medicamento ya existente, eganelisib, tanto solo como en combinación con la quimioterapia estándar para la LMA, citarabina. Estos resultados se publicaron en la revista Nature.
“Podemos actuar con rapidez para administrar estos medicamentos, que parecen ser seguros y bien tolerados, a los pacientes con leucemia mieloide aguda”, declara el investigador principal Andrew Lane, médico clínico y científico del Programa de leucemia en Dana-Farber. “Estamos planeando iniciar los ensayos clínicos el próximo año”.
Aunque el tratamiento para la LMA ha avanzado en la última década, la mayoría de los pacientes recaen después del tratamiento. Las terapias dirigidas a mutaciones específicas han ofrecido opciones para algunos pacientes, pero el cáncer eventualmente evoluciona para evadir estos tratamientos.
El equipo de Dana-Farber adoptó una estrategia diferente en la búsqueda de objetivos terapéuticos. En lugar de enfocarse en las mutaciones, Qingyu Luo, investigador en el laboratorio de Lane, utilizó la interferencia CRISPR de todo el genoma para identificar genes cruciales para el crecimiento de las células de LMA. Así, descubrió que un subconjunto de células leucémicas dependía del gen PI3KR5 para sobrevivir, el cual produce una parte esencial del complejo PI3Kgamma.
Este avance fue significativo, ya que el complejo PI3Kgamma había sido estudiado previamente, aunque no en el contexto de la LMA. Además, ya existía un medicamento para inhibirlo, eganelisib, que había sido probado en ciertos tumores sólidos para mejorar la inmunoterapia contra el cáncer.
Sin embargo, Luo y Lane descubrieron un mecanismo de acción diferente en el que eganelisib podría actuar directamente sobre las células leucémicas, deteniendo su crecimiento.
Para validar esta hipótesis, el equipo trató modelos animales con xenoinjertos de leucemia derivados de pacientes usando eganelisib. Observaron que los xenoinjertos dependientes de PI3Kgamma se redujeron y que los animales sobrevivieron más tiempo cuando fueron tratados con eganelisib.
Analizando los datos del Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA), el equipo encontró que los pacientes con LMA que se preveía serían sensibles al eganelisib tenían peores resultados con las terapias existentes en comparación con aquellos sin esos biomarcadores. Esto sugiere que este grupo de pacientes podría beneficiarse de nuevos tratamientos con eganelisib. “Este es un medicamento listo para ser probado en pacientes con LMA”, enfatiza Lane. “Ya se ha utilizado en ensayos clínicos para muchos pacientes con tumores sólidos”.
Luo también investigó la combinación de citarabina con eganelisib en modelos animales de leucemia. Los resultados mostraron que los tratados con la combinación sobrevivieron más tiempo que aquellos tratados solo con citarabina, independientemente de la sensibilidad de la leucemia a la inhibición de PI3Kgamma.
Los estudios sugirieron una acción sinérgica entre los dos medicamentos. Luo descubrió que la inhibición de PI3Kgamma suprime un proceso metabólico clave en las células leucémicas llamado fosforilación oxidativa (OXPHOS). Las células leucémicas dependen de OXPHOS para obtener energía, y su supresión puede llevar a su eliminación.
Además, Luo descubrió que las células leucémicas supervivientes al tratamiento estándar con citarabina tienden a depender más de PI3Kgamma, lo que las hace vulnerables a la terapia combinada con eganelisib y citarabina.
“Buscamos una sinergia donde dos fármacos se combinen”, comenta Luo. “La inhibición de PI3Kgamma por eganelisib suprime una vía energética crucial en la recaída de la LMA”. Ahora, el equipo está diseñando ensayos clínicos para pacientes.
“Este estudio proporciona la justificación científica para una aplicación clínica y también nos ayuda a entender cómo los descubrimientos pueden aplicarse a las necesidades de nuestros pacientes”, concluye Lane. “Dana-Farber es un lugar único donde se puede pasar de la biología molecular en el laboratorio a pruebas en modelos basados en muestras de pacientes y luego iniciar rápidamente un ensayo clínico basado en esta ciencia”.
